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中药熊胆资源发展历程与展望

李新月（1） ，苏芳芳 （1），蒋超（2） ，张卫（2） ，王枫 （3），朱青 （3），杨光 （1,2 通讯作者）

（1 河北中医学院 药学院，河北 石家庄 050200；2 中国中医科学院，北京 100700；3 重庆极泽生物科技有限公司，重庆 400000）

熊胆为熊科动物黑熊 Selenaretos thibetanus Cuvier（《中国药典动物药材拉丁学名和中文名引证规范》将 Selenaretos 更正为 Selenarctos，下同）和棕熊 Ursus arctos L.的干燥胆，具有清热，平肝，明目的功效。熊入药最早见于《神农本草经》“熊脂”项下熊代表十二生肖哪个：“味甘，微寒……生山谷。”熊胆的可查文献记载最早见于唐代《药性论》：“熊胆，臣，恶防己、地黄。主小儿五疳，杀虫，治恶疮。”亦有证据表明唐代以前可能已有熊胆作中药使用，如同期的《新修本草》卷第二诸病通用药中记载“熊胆，《别录》曰：性寒”。现代药理学研究表明，熊胆在治疗肝胆疾病、中枢神经系统疾病、眼科疾病等方面具有显著成效。

熊胆的传统采收方法为猎熊割胆，后改进为引流取胆。熊胆粉与传统熊胆在成分及药理作用方面相差不大，在成分方面，戚宝婵等对传统熊胆和熊胆粉的化学成分等进行了对比实验和评述，二者无明显差异；在药理作用方面，熊胆粉与传统熊胆在相同剂量下，均显示有一定的抗炎、解热、镇静、抗惊和解痉作用。

随着科学技术的进步，通过化学复配和生物转化得到人工合成熊胆粉成为医药学界的研究热点，如猪胆粉和鸡胆粉含有较高含量的鹅去氧胆酸，可作为熊胆转化底物，通过微生物转化或生物酶催化实现鹅去氧胆酸向熊去氧胆酸的生物转化。由于熊胆基原复杂、资源稀缺、价格昂贵，市场混淆品较多，本文系统整理了熊胆原动物、采收加工、质量标准、药材鉴别等方面的研究进展，为熊胆的深入研究提供一定的参考依据。

1.熊胆基原动物

1.1 熊的分类

熊代表十二生肖哪个我国的熊科 Ursidea 动物包括 3 属 3 种，即棕熊属棕熊 Ursus arctos Linnaeus、黑熊属黑熊 S. thibetanus G. Cuvier 和马来熊属马来熊 Helarctos malayanus Raffles。据分布区的不同，黑熊种下分为 5 个地理亚种，即指名亚种 S. thibetanus thibetanus G. Cuvier（云南南部及西部）、喜马拉雅亚种 S. thibetanus laniger Pocock（西藏喜马拉雅山脉）、四川亚种 S. thibetanus mupinersis Heude（陕西、青海、四川、安徽、贵州等地）、台湾亚种 S. thibetanus formosanus Swinhoe（台湾、海南）、东北亚种 S. thibetanus ussuricus Hede（黑龙江、吉林、辽宁）；棕熊分为 3 个亚种，即天山亚种 U. arctos issabellinus Horsfield、青藏亚种 U. arctos pruinosus Blyth、东北亚种 U. arctos lasiotus Gray。黑熊和棕熊均为 1977 年《中国药典》规定的熊胆基原动物。

1.2 熊资源概况

我国熊资源主要有东北、四川及云南3个产区。东北产区主要为黑龙江、吉林、辽宁的广大山地，是棕熊和黑熊的主要分布区，黑熊多分布于此区的东部和南部山地，棕熊东北亚种主要分布于北部和西部；四川产区主要为青藏高原和川西林地，是我国黑熊和马熊的主要分布区；云南产区主要为云贵高原，是我国黑熊的分布区之一，该地区约有野生黑熊2000余头，大部分在云南，贵州仅约400头。

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中国养熊业始于1984年，1990年后由于黑熊繁殖技术走向成熟，养熊场开始进行逐步规范化管理，1993年林业部颁布了《关于清理整顿养熊场的紧急通知》、1996年林业部下发了《关于加强养熊业管理工作的通知》。截至2005年，我国已申报登记注册的养熊企业基本都获得了《野生动物驯养繁殖许可证》和《经营许可证》，部分取得了药品的批准文号。

1.3熊胆来源变迁

不同时期人们对熊的认知有所不同，整体上分为秦汉，南北朝至明，清至今3个时期。

秦汉时期，据《诗经》等文献记载，熊有“熊”“罴、黄罴”等名称，“熊”在现今指熊科动物黑熊，“罴、黄罴”指熊科动物棕熊，即该时期文献中记载熊分类为熊科动物黑熊和棕熊，仅有熊以脂肪油入药的记载，无熊胆记载。

南北朝至明时期，据《尔雅》等文献记载，熊有“熊、罴、魋”等名称，唐《药性论》始载熊胆，但未记载熊胆来源动物，其后明《本草纲目》提到熊胆来源动物称“熊、罴、魋，三种一类也”，“魋”为现在通常所见的马来熊，即唐代记载熊胆以来，根据熊的认知，熊胆来源最初为黑熊、棕熊、马来熊。

清至今，马来熊不再作为熊胆来源，如《广东新语》曰：“熊有三种，曰人熊、猪熊、狗熊”，“人熊”为棕熊，“猪熊、狗熊”为黑熊。清代熊胆来源仅为熊科动物黑熊及棕熊。综上，自唐《药性论》记载熊胆以来，历史上的熊胆来源记载曾含有马来熊，但整体上一直以棕熊和黑熊为主，古今熊胆来源基本一致。

1.4传统熊胆的商品分类

传统熊胆通常有3组不同的名称：根据熊胆是否带膜皮分为毛熊胆和熊胆仁，根据地域可分为东胆和南胆，根据干燥方式可分为吊胆和扁胆。

猎熊取胆获得的胆囊经过干燥得到带膜皮的成品为毛熊胆，不带膜皮的为熊胆仁。吊胆加工方式为用线绳扎住胆管口，悬挂于阴凉通风处阴干，形态似北方“吊烟袋”；扁胆加工方式为用两块比熊胆略大的木板加扁扎住，吊于通风处阴干，形态似上海“素火腿”。熊胆产于东北三省的习称东胆，多采用吊胆的加工方式；产于云贵川地区的习称南胆，多采用扁胆的加工方式。根据《中药加工炮制与商品规格》将我国熊胆商品类别总结为表1。

1.5 熊胆的质量分级

从产地角度来讲，东胆销量最大，南胆品质较好。云南所产的云胆品质最佳为道地药材，如《中国药学大辞典》记载：“陈仁山药物出产辨云：熊胆产云南为正地道”。熊胆的规格等级按产地分黑龙江1~3等及混统，云南毛金胆、毛菜胆、毛墨胆，净胆等。

根据胆仁性状分为金胆、铁胆、菜花胆及油胆。金胆品质最优，铁胆品质稍次，菜花胆品质次于铁胆，油胆称“困山胆、油墨胆”，系熊胆下品。金胆常采于冬天，铁胆常采于夏天，菜花胆常采于春天，油胆常在熊死后采收。熊胆仁商品规格按胆仁外观性状分类见表2。

根据胆仁干重分为三级，即一等，重50g以上，无杂质、虫蛀、霉变；二等，重35g以上，其余同一等；三等，重35g以下，其余同一等。

2.熊胆的采收加工、鉴别及使用方法

2.1采收

传统熊胆的采集时间，北方多为冬季或春初，而南方多为夏秋季节。1989年《国家重点保护野生动物名录》将黑熊和棕熊列为国家Ⅱ级重点保护动物，不得随意捕杀野生黑熊和棕熊。如需要出售、利用其产品的，必须经省、自治区、直辖市政府野生动物行政主管部门或者其授权的单位批准。珍稀濒危动物日渐减少，我国以积极保护为主。传统熊胆已经不能满足临床用药和中药生产发展的需要。

20世纪80年代中期，引流取胆技术的发展为熊胆来源开辟了新途径，通过胆囊造瘘手术从引流胆囊内引流的熊胆汁经干燥制成的熊胆粉逐渐进入市场。2010年版《中国药典》一部附录52页中规定熊胆粉的来源为黑熊。据文献记载，采于棕熊的干燥胆粉的产量显著高于黑熊，但是从胆粉的理化性状和疗效看，黑熊胆粉优于棕熊胆粉。

目前，国内引流熊胆工艺分为“有管引流”和“无管引流”，无管引流技术现已成功推广。通常选择健康的黑熊，将其麻醉后开腹并进行引流手术，待术后熊的精神和食欲恢复后即可取胆。有管引流可能会导致插管处频繁出现炎症，从而影响胆汁的产量和质量，严重的还会使胆汁引流中断；无管引流为利用熊自身组织通过小手术制造引流管道，采胆汁时，只要将软导管引入，胆汁即可在十几秒内自然流出，可有效避免熊体胆囊炎症的发生，同时也保证了熊胆汁的质量与产量的稳定性。熊胆粉的成功对保护熊类资源、促进熊胆产品的研究开发等具有重要意义。

2.2加工与炮制

中医药古籍中针对熊胆的不同功效、临床适用病证和应用剂量记载了熊胆不同的炮制加工方法，如研磨成粉、炙等。随着引流技术的不断发展，熊胆胆汁的加工方式也在改进，如干燥方式由干燥箱干燥发展到真空冷冻干燥。

根据中医药古籍记载，历代医家很少将熊胆鲜品用于临床治疗，多采用研磨成粉的炮制方法，还有炙法、晒干、蛋浸、蜜浸、水浸等，这可能与药品保鲜条件有关。

熊胆粉为通过引流取胆技术采集的胆汁及时经过滤、干燥等步骤加工成的胆汁干品。过滤方法常用二次过滤法，干燥方法主要有干燥箱干燥法和真空冷冻干燥法。干燥箱干燥法即将鲜胆汁经过预处理后置于容器中，在恒温干燥箱中干燥后贮藏于棕色瓶中密封保存；真空冷冻干燥法即将预处理后的胆汁置于容器中，真空冷冻干燥箱内干燥30h，成粉末状干品。

2.3鉴别

由于熊胆价格较高，熊胆市场上常用其他动物的胆掺伪或用质量较差的菜花胆以次充好。

2.3.1真伪鉴别

熊胆的混淆品主要是猪胆、牛胆、羊胆、鸡胆等。古籍中鉴别熊胆真伪的方法有水试法、驱尘法，后来进一步演化出推墨试验法。如《本草图经》采用水试法：“胆阴干用，然亦多伪，欲试之，取粟颗许滴水中，一道若线不散者为真”；《本草蒙筌》提出了驱尘法：“取尘先封水皮，将末继投尘上，尘竟两边分裂，末则一线迅行，如线不散，此品极优”；《串雅补》中记载推墨试验法：“猪胆……能分墨解尘，以伪熊胆”，即将墨汁涂于玻璃片上，再将胆仁粉置于墨汁上，则墨汁立即被胆汁推向四周，其方法和原理与驱尘法相同。上述本草所记的水试法和驱尘法延续至今，是鉴别熊胆真伪的传统经验鉴别方法。

现今熊胆的真伪鉴别常用性状鉴别及理化鉴别，见表3。猪、牛胆的性状与熊胆最接近，其形状及颜色均与熊胆相似，而鸡胆性状与熊胆相差较大，在市场混淆品中较为少见。

近年来由于先进仪器设备的出现，常采用荧光、色谱层析、液相色谱等理化鉴别方法测定熊胆中熊去氧胆酸的含量，但均难以一次性同时鉴别所有常见胆粉类药材及其混伪品。目前胆汁类药材的鉴别还可采用DNA鉴别技术，如DNA条形码分子鉴定、特异性PCR鉴别等，田娜等利用荧光STR分型形成的毛细管电泳迁移峰差异建立熊、牛、羊等物种指纹图谱，得到同时显示正品和伪品的特征峰，解决了鉴别和掺伪检出的难题。

2.3.2优劣鉴别

熊胆市场上以次充好现象甚多，商贩常用铁胆或菜花胆伪充金胆来获取较高利润。熊胆的优劣鉴别见表4。

2.3.3熊胆粉与传统熊胆的鉴别

熊胆粉与传统熊胆常通过性状来鉴别，熊胆粉的理化鉴别一般沿用传统熊胆的方法，如水试法、火试法、荧光法等，与传统熊胆无明显差异，化学鉴别方法同传统熊胆，均鉴定熊去氧胆酸含量。传统熊胆与熊胆粉性状比较见表5。

2.4使用方法

熊胆的使用方法可分为外用法和内服法。外用法为点眼、滴鼻、吹鼻、散外涂等，内服法多为米饮化水服，可能与缓和其苦寒特性，顾护脾胃有关，其次温水、热酒服等也可促药力发挥。熊胆的剂型多见丸、散、膏，目的可能是使药物持续发挥作用，从而延长药效。熊胆在古方剂中常用使用方法总结成表6。

3.熊胆的质量标准

3.1熊胆

建国后出版的历版《中国药典》中，仅有1963年版、1977年版《中国药典》一部正文中收录了中药熊胆的质量标准，二者所记载的熊胆来源及性状鉴别无差别。相较于1963年版《中国药典》，1977年版增加了“荧光鉴别”和“检查”项目来鉴别熊胆真伪，熊胆真品在紫外光灯下观察显黄白色荧光。

1985年版《中国药典》“成方制剂中药典未收载的药材及炮制品”中仅列出熊胆来源，1990年版及其以后历版《中国药典》未再收载熊胆。

截至2021年共有20个省（自治区、直辖市）发布熊胆中药饮片炮制规范，如《上海市中药饮片炮制规范（2018年版）》和《辽宁省中药炮制规范（1986年版）》等地方炮制规范收载熊胆质量标准，检查项目均与1977年版《中国药典》相同。

3.2熊胆汁

熊胆汁现行质量标准仅有地方标准《四川省中药材单页标准（2021年）》（SCYCBZ2021-001），与1977年版《中国药典》熊胆质量标准相比，四川省熊胆汁质量标准的性状鉴别不同且检查项目增加了相对密度测定、pH测定及含量测定。其规定熊胆汁为熊科动物黑熊S.thibetanus经胆囊手术的引流胆汁，性状为黄色、黄棕色或黄绿色液体，气微腥，味极苦，相对密度应不低于1.01，pH值应为6.0~8.0，含牛磺熊去氧胆酸不得少于2.20%。

3.3熊胆粉

在2010年版《中国药典》一部附录57页中首次收录熊胆粉，来源为熊科动物黑熊 Selenaretos thibetanus Cuvier 经胆囊手术引流胆汁而得的干燥品。

此外含有熊胆粉的中成药批准文号有73个，遵循《部颁药品标准新药转正标准》第十一册熊胆粉质量标准（WS3-09(B-09)-96(Z)）。该标准规定熊胆粉来源为黑熊引流胆汁的干燥品，相较于1989年熊胆粉试行标准，水分限度和含量测定方法方面均不同，鉴别方法也采用可靠性更高的高效液相色谱法，检查项目为猪、牛、羊胆的鉴别和糖、异性有机物、水分、卫生学检查。熊胆粉的质量要求越来越严格，质量标准更加完善，规范了市场上熊胆粉的混乱现象，促进了我国熊胆粉的健康发展。随着对熊胆粉研究的不断深入，熊胆粉的生产及加工方法也在不断完善，质量检测方法更加现代化，从而能够有效地衡量熊胆粉的质量。

4.熊胆粉现代发展

4.1引流取胆技术的发展

1985年平壤动物园利用外科手术引流熊胆汁的试验方法传入国内，历经有管引流和无管引流阶段，无管引流（造瘘引流）技术的成功推广使我国的养熊取胆进入了崭新的阶段。目前国内大多数养熊场已在引流取胆方面取得可喜成绩，是熊胆资源进行开发利用的重大突破。

1988卫生部召集专家在成都召开“引流熊胆药用审评会”，认为人工引流熊胆与天然熊胆内在质量基本相同，可供药用，同年《关于下达“引流熊胆”暂行管理办法的通知》规定熊胆粉可作为传统熊胆的替代品入药；2004年《关于进一步加强麝、熊资源保护及其产品入药管理的通知》明确熊胆粉使用范围；2008年《含濒危药材中药品种处理原则》对含有熊胆粉的品种不批准已有国家标准中药的改剂型及仿制。国家限制熊胆粉使用范围，为广大人民群众的安全用药提供了保证。

引流取胆容易导致熊的炎症和健康风险，存在抗生素超标、动物伦理等方面的问题，还需要更多方面的技术改进。

4.2单体药物替代熊胆粉

熊胆粉中的胆汁酸类成分是其主要成分，也是胆汁的重要活性成分，主要为牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸，能保护肝细胞，改善肝功能，常被用于治疗胆结石、非酒精性脂肪性肝病等。目前以熊胆为基础的化学药主要以胆汁酸类成分为主，且相关产品专利大量被国外企业获取。如优思弗（熊去氧胆酸）可用于治疗原发性胆汁性肝硬化；滔罗特（牛磺熊去氧胆酸）具有溶解胆固醇结石、胆固醇结晶的功能，可治疗原发性胆汁性肝硬化；奥贝胆酸（鹅去氧胆酸）可用于治疗原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪肝。

国外申请人自1995年开始在中国进行有关熊去氧胆酸的专利申请，并自1999年开始每年平均申请量约8件。国内申请人从1998年开始逐渐增加，直到在2007年，国内申请人才成为国内熊去氧胆酸相关专利申请的主体，并且多以企业为主。国内熊去氧胆酸的合成、制药相关行业及领域的优势企业应加强合作，在专利技术的研发、专利成本、药品市场等方面形成具有竞争力的地位，同时应对国外申请人的专利技术做到积极借鉴并吸收创新，加强对中药的成分分析及药理分析，促进中医药的科学发展，承担新时代赋予中医药人的重大使命。

4.3人工熊胆粉

目前人工熊胆粉常采于化学复配和生物转化等方法。化学复配法是通过合成熊胆的化学成分，按照比例重新复配成的混合物，化学复配熊胆粉比单体化合物更接近于熊胆成分。

生物转化法包括酶催化法和微生物转化法。酶催化法为通过酶促反应来合成其化学成分，如王伯初等提出了在7α-羟基类固醇脱氢酶以及氧化型辅酶的作用下，可以通过家禽胆汁的结合态鹅去氧胆酸得到结合态的熊去氧胆酸；微生物转化法主要利用微生物来实现鹅去氧胆酸向熊去氧胆酸转化，如用厌氧菌的固定化细胞转化形成熊去氧胆酸。

相较于化学合成法，酶合成法与微生物转化法所需工艺较高。尽管酶合成法可避免使用有毒的化学试剂，降低健康风险，但酶工程的关键技术要做到大幅度提高相关酶的催化性能，意味着工艺复杂、繁琐。微生物转化法可通过合成生物学模拟胆汁酸类成分生物合成的途径，构建具有特定生理功能的微生物表达系统来合成熊胆中主要的药效成分，并且活性更高。

随着人工熊胆粉的研究不断深入，从已有的文献来看人工熊胆粉的化学成分与熊胆粉的主要成分已十分接近。人工熊胆粉在牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸的含量以及利胆、镇静等药理作用方面在一定程度上已经达到传统熊胆的水平。如于淑贤等利用昆明种小鼠进行了人工熊胆粉和天然熊胆粉的药效学研究，得到人工熊胆粉镇静、利胆方面的作用已经接近或达到天然熊胆粉的结论。

4.4熊胆粉临床应用前景

现代，熊胆粉在临床上常用于治疗内、外、妇、儿等科疾病。文献报道熊胆粉的药理作用大多与胆汁酸类成分有关，具有保肝、利胆、溶胆结石、抗癌、保护肾脏、保护心脑组织、保护神经、镇咳、平喘、祛痰、治疗眼病、调节肠道功能、调节血糖等药理作用。如熊去氧胆酸可抑制胆固醇的重吸收，保护肝脏细胞；牛磺熊去氧胆酸对胆囊胆固醇结石具有溶石效果，常用于临床治疗胆囊结石；鹅去氧胆酸常用于临床治疗胆管炎、脂肪肝等。杨洁采用熊胆粉联合口服阿昔洛韦片治疗眼睑带状疱疹36例，取得良好疗效。

目前熊胆粉有些作用机制尚不明确，可能与其非胆汁酸类成分有关，虽然胆色素、蛋白质、氨基酸类等成分的含量相对较少，但也发挥了一定的药理作用，熊胆中大分子蛋白类成分表现出极强的抗丙型肝炎病毒作用，如王喜军等研究具有抗丙型肝炎作用的熊胆蛋白大分子物质对丙型肝炎动物模型的治疗作用机制。随着对非胆汁酸类成分研究的不断深入，熊胆粉的临床应用将进一步扩大。

综上，熊胆作为我国名贵中药材，具有悠久的药用历史和宝贵的临床使用经验，是具有巨大经济价值的中药品种。境外医药公司利用我国熊胆传统知识开发了多个具有巨大经济价值的药品，我国熊胆相关产业受到政策和舆论的制约，发展较为缓慢。我国应正视熊胆的药用价值，充分利用现代生物技术，在坚持中医药特色的基础上，加快熊胆产业的政策引导和市场培育，以发展的眼光看待动物药的可持续利用问题。